История Diablo II: Lord of Destruction по сути начинается с финальной заставки Diablo II, где последний оставшийся в живых брат Великой Тройки, Baal, выдавая себя за архангела Тураела, забирает символ своего могущества у Мариуса - Камень Души (Soul Stone).

После этого он направляется в путешествие к родине Варваров, в горы, где находится очередной секретный артефакт - Камень Мира (World Stone), который испокон веков охраняет мир Sanctuary от масштабного вмешательства в его дела высших сил. Будучи захваченным, он позволит Баалу призвать в Sanctuary армии Ада, которые, соответственно, этот мирок уничтожат.

Вокруг этого обстоятельства и строиться сюжет - мы ведь не можем позволить злу восторжествовать. Посему наш герой отправляется в очередной поход, на этот раз горный, дабы вновь воссоединить семью Высших Зол, теперь - на том свете. Загвоздка состоит в том, что догнать Баала не так-то просто - у него довольно большая фора, он уже успел захватить практически все горы, наводнив их своими прихвостнями.

А так как варвары - народ очень воинственный, они превратили свою родину в неприступную крепость, защищенную огромным количеством крепостей, вышек, катапульт и так далее. И все это нашему герою придется брать штурмом - теперь в крепостях сидят вовсе не дружественные, хоть и диковатые варвары, но монстры Баала...